Sindrome di Kabuki, la ricerca UniTrento scopre il meccanismo che rende fragile il nucleo delle cellule

Ritardo della crescita, ipotonia muscolare, anomalie cranio-facciali, deficit cognitivo e cardiopatie. Sono alcune delle manifestazioni della sindrome di Kabuki, una malattia genetica rara che colpisce circa un bambino ogni 30mila nati. Una patologia legata, nella maggior parte dei casi, a mutazioni del gene KMT2D, che codifica la proteina MLL4, coinvolta nell’organizzazione della cromatina, il complesso formato da Dna e proteine contenuto nel nucleo delle cellule.

Ora una ricerca coordinata dall’Università di Trento individua un meccanismo finora sconosciuto che collega le alterazioni della cromatina ai difetti nella risposta delle cellule agli stimoli meccanici. Un risultato che aggiunge un nuovo tassello alla comprensione della sindrome di Kabuki e che potrebbe aprire prospettive anche sul fronte terapeutico.

Lo studio, frutto di quattro anni di lavoro, è stato condotto attraverso un approccio multidisciplinare e una collaborazione internazionale tra centri specializzati in malattie genetiche, biologia cellulare e biologia molecolare, con il contributo di fisici esperti in fotonica, meccanica e modellistica computazionale.

La ricerca propone un nuovo paradigma nello studio della biologia della cromatina: per la prima volta viene individuato il ruolo dei fattori della cromatina, tra cui la proteina MLL4, nella regolazione della risposta del nucleo cellulare agli stimoli meccanici e nella modulazione della funzionalità di tessuti e organi.

Ma c’è un ulteriore elemento di novità. Gli scienziati hanno dimostrato per la prima volta che l’alterazione della meccanica del nucleo cellulare è direttamente collegata alla patogenesi della sindrome di Kabuki, contribuendo a spiegare alcune delle manifestazioni più ricorrenti della malattia.

Il nucleo come «motore meccanico» della cellula

Lo studio nasce dalla collaborazione tra diversi enti di ricerca e università italiane e internazionali: Università di Trento, con i Dipartimenti Cibio e di Fisica, Fondazione Bruno Kessler, Istituto Italiano di Tecnologia, Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare (Ifom Ets), Politecnico Eth di Zurigo, Università Federico II di Napoli e Università e Ospedale di Montpellier.

I risultati sono stati pubblicati dalla prestigiosa rivista scientifica The Embo Journal, con l’articolo “Chromatin condensates tune nuclear mechanosensing and preserve nuclear integrity to prevent cGAS activation”.

Prima firma dello studio è Sarah D’Annunzio, insieme ai colleghi del gruppo di Alessio Zippo al Cibio e a Raffaello Potestio del Dipartimento di Fisica dell’Università di Trento.

Il punto di partenza della ricerca è il comportamento delle cellule, considerate come una sorta di «motore meccanico del nostro organismo», alla base dell’organizzazione dei tessuti.

«Sono sottoposte a diversi stimoli meccanici — spiega Alessio Zippo, associato al Dipartimento di Biologia cellulare, computazionale e integrata dell’Università di Trento —. Vengono compresse, stirate e deformate per regolare le diverse funzioni. Per rispondere a queste sollecitazioni, il nucleo cellulare, che custodisce il patrimonio genetico, deve adattarsi senza perdere la propria integrità».

La proteina MLL4 protegge il nucleo

La ricerca ha permesso di comprendere che MLL4 non interviene soltanto nell’espressione dei geni, ma svolge anche un ruolo nella protezione del nucleo dagli stress meccanici.

«Abbiamo dimostrato — prosegue Zippo — che la proteina MLL4 non regola soltanto l’espressione dei geni, ma contribuisce anche a proteggere il nucleo cellulare dagli stress meccanici a cui è sottoposto in molteplici tessuti».

In altre parole, MLL4 agisce come un meccanismo di protezione e sensore meccanico all’interno del nucleo, consentendo alla cellula di rispondere agli stimoli mantenendo integra la struttura che custodisce il patrimonio genetico.

Quando la proteina è meno abbondante o alterata, come avviene nella sindrome di Kabuki, il nucleo diventa più fragile. Le cellule sono quindi maggiormente esposte alla rottura dell’involucro nucleare che protegge il genoma.

Il danno può provocare l’attivazione della via di segnalazione cGAS/STING, che a sua volta può portare alla morte cellulare.

La possibile prospettiva terapeutica

La scoperta non si ferma alla descrizione del meccanismo. I ricercatori hanno infatti osservato che, nei modelli sperimentali della sindrome di Kabuki, l’inibizione farmacologica della via cGAS/STING riduce il fenomeno.

Il risultato suggerisce quindi una possibile strategia terapeutica per la malattia e, più in generale, per altre patologie caratterizzate da fragilità nucleare, compresi alcuni tipi di tumore.

«Gli inibitori — spiega Zippo — agiscono sul segnale scatenato in risposta alla rottura del nucleo, riuscendo così a interrompere questo ciclo».

Si tratta, al momento, di un risultato ottenuto su modelli sperimentali e non di una terapia già disponibile per le persone affette dalla sindrome. La scoperta individua però un nuovo possibile bersaglio biologico sul quale concentrare ulteriori studi.

La ricerca è stata sviluppata nell’ambito delle collaborazioni sostenute dai programmi europei ChromRare, attraverso le azioni Marie Skłodowska-Curie coordinate da UniTrento, e ivBM, programma Eic Pathfinder dedicato alla Brillouin Microscopy per la diagnostica.

Il lavoro è stato inoltre sostenuto dall’Associazione italiana sindrome di Kabuki (Aisk) e dalla corrispondente associazione francese Ask.